Contrariamente a lo que algunos presuntos historiadores y filósofos de medio pelo contemporáneos han pretendido hacer creer a la opinión pública, la transexualidad no es un fenómeno aparecido en el siglo XX. Sin duda, los avances acaecidos a finales del segundo milenio, no sólo en el campo de la medicina, sino en el terreno de las ideas y las costumbres, han facilitado y acelerado su visibilidad, los medios de comunicación, y algunas manifestaciones artísticas, especialmente el cine, han contribuido notablemente a la difusión pública de la transexualidad; pero existen sobradas pruebas de que al menos la permutación de los roles de género entre sexos y la asunción pública del nuevo género surgieron a la par que la especie humana misma.

Las  referencias  más antiguas de que disponemos pertenecen al Neolítico (aprox.10.000 a.C.). En las sociedades cazadoras-recolectoras, a los individuos que, o bien nacían con algún tipo de intersexualidad, o bien se identificaban con el  otro sexo, se les respetaba, se les dejaba elegir el rol sexual que querían desempeñar dentro la comunidad y eran vistos como signo de buen augurio.

En la mayoría de estas sociedades se les consideraban los intercesores de los dioses y por lo tanto se creía que eran buenos chamanes. Esta manifestación transgenérica se ha dado en muchas culturas del mundo.

Entre los sumerios, según evidencias encontradas en el mismo código de Hamurabi, se reconocía un tipo de mujeres denominadas Salzikrum, un término que significaría “hija masculina”. Una Salzikrum tenía más derechos que cualquier otra mujer, e incluso podía heredar, cosa no permitida a las mujeres biológicas, y tenía además una consideración especial como sacerdotisa.

El mito babilónico del diluvio de Atrahasis, en el que se basó el bíblico Diluvio Universal, se produjo para frenar la superpoblación de la época. Según dicho mito, para mantener la población en unos niveles controlados, tras el diluvio fueron creados unos demonios que aumentarían la mortalidad infantil, unas mujeres que elegirían la castidad y harían de la virginidad una cualidad, y otras que no podían procrear a causa de su esencia masculina.

Los egipcios utilizaron a los dioses para simbolizar las distintas combinaciones de género y sexo. Según su historia de la creación, el primer dios, que era a la vez masculino y femenino era Atum, que mediante reproducción asexual se dividió en dos, Shu y Tefnut, que a su vez dieron lugar a Geb y Nut, la Tierra y el Cielo, que al combinarse produjeron a Isis, Osiris, Seth y Neftis, que representaban respectivamente a la mujer reproductiva, al hombre reproductivo, al eunuco no reproductivo y a la virgen célibe.

Esta historia sobre el origen de los seres arquetípicos recrea el proceso celular de la meiosis en la reproducción sexual, en el cual los cromosomas son duplicados, luego mezclados, después divididos, una vez más mezclados y de nuevo divididos. Mediante esta sucesión de duplicaciones, mezclas y divisiones un solo ser masculino-femenino, como Atum puede llegar a generar otros seres como Osiris (masculino-masculino), Isis (femenino-femenino), Neftis (masculino-femenino) y Seth (femenino-masculino).

Los fenicios adoraban a la diosa Atargatis, que era hermafrodita, y cuyas sacerdotisas, las kelabim, habían nacido hombres, pero habían asumido un rol femenino. Esta diosa, conocida también como Astarte, fue transformada por el cristianismo en el diablo Astaroth.

En la mitología clásica la influencia transexual se pone de manifiesto en la designación de la diosa Venus Castina, como la diosa que atiende y responde los anhelos de las almas femeninas que se encuentran dentro de cuerpos masculinos.

Es frecuente encontrar mitos relacionados con el cambio de sexo, no sólo como resultado del propio deseo de las personas afectadas, sino también como una forma de castigo. Por ejemplo, el caso de Tiresias, el famoso adivino de Tebas; según se cuenta en su historia, estaba paseando un día por el monte Cileno, cuando descubrió a dos serpientes copulando. Las golpeó con su vara hasta separarlas matando a la hembra, tras lo cual se transformó en mujer. Siete años más tarde en el mismo lugar encontró otras dos serpientes copulando y actuó de la misma manera recuperando entonces su sexo masculino. Mucho tiempo después, en cierta ocasión en que Zeus y Hera discutían sobre si era el hombre o la mujer quien experimentaba mayor placer en el sexo, sin ponerse de acuerdo, decidieron consultar a Tiresias, ya que había podido conocer ambas experiencias. Como Tiresias, dando la razón a Zeus, contestó que era la mujer, Hera, contrariada, lo dejó ciego y Zeus para compensarle, le concedió el don de la profecía y una larga vida.

Otra referencia en la mitología es la de los Escitas, cuya retaguardia saqueó el templo de Venus en Asquelón tras el repliegue de los ejércitos que volvían de invadir Siria y Palestina. Se supone que la diosa se enfureció tanto por ello, que convirtió en mujeres a los saqueadores, y decretó que sus descendientes sufriesen la misma suerte.

Hipócrates, al describir a aquellos Escitas "no hombres", que le parecieron eunucos, escribió: "No sólo se dedican a ocupaciones propias de mujeres, sino que muestran inclinaciones femeninas y se comportan como tales. Lo atribuyen a la intervención de una deidad".

Hay otra más en el antiguo reino de Frigia, donde las sacerdotisas del Dios Atis, el consorte de Cibeles, diosa que representa a la Madre Tierra, tenían la obligación de castrarse como deferencia al propio Atis. Según los antiguos relatos mitológicos, Agdistis, personaje hermafrodita detrás del cual se escondería la personalidad de Cibeles, sentía un amor apasionado por el joven pastor Atis. La semilla de la que había nacido Atis era una almendra del árbol que había brotado del miembro de Agdistis, una vez cortado por los dioses que lo castraron y lo convirtieron en sólo mujer. Por este motivo, Agdistis era el padre de Atis pero, siendo ya sólo mujer, se enamoró del muchacho cuando este creció y se hizo extraordinariamente hermoso. Atis fue amado por Agdistis y enloquecido por ella se castró en el curso de una escena orgiástica, causándose la muerte. Sin embargo, Agdistis-Cibeles lo resucitó y lo mantuvo para siempre a su lado.

Estas sacerdotisas, tras su castración, solían adoptar atuendos y tareas de mujeres, y algunas de ellos iban más allá, y además de los testículos, eliminaban también su pene.